诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
《最强大脑》第十季震撼开播 “水哥”王昱珩重返脑力舞台******
今晚21:10江苏卫视《最强大脑》第十季即将迎来首播。一如既往的烧脑挑战，不同以往的赛程设置，前所未有的嘉宾阵容，第十季节目一开场就用惊喜的往季回归脑王阵容和一波波密集的脑力轰炸点燃全场。脑王之战谁与争锋，面对新的挑战者们，脑王们又将何去何从？烧脑征程开启，悬念丛生。
老朋友变换新身份 嘉宾阵容惊喜连连
本季《最强大脑》的嘉宾阵容既有熟悉的面孔，也有全新的惊喜。蒋昌建仍将作为主持人陪伴大家步入第十季，心理学教授攸佳宁继续担任“巅峰召集人”，观众们无比熟悉的王昱珩将作为“脑力见证官”重返脑力舞台。作为多次参加《最强大脑》的明星选手，被观众们亲切地称为“水哥”的王昱珩曾经以“微观辨水”名场面和“30万把扇子可能更适合我”的名言成为《最强大脑》节目中的传奇人物，他的回归无疑是本季最大的亮点之一。比赛经验丰富的他将会如何评价每一位选手的表现，又会为他们提供哪些宝贵的建议，不禁让人万分期待。
另一位脑力见证官由脱口秀演员庞博担当，他幽默诙谐的语言或许能够给观察室里为选手们捏一把汗的嘉宾们带来一些适当的放松。值得一提的是，有“三行代码”飘在太空的庞博曾经也是学霸，对于每一道挑战项目，他又将会有怎样的真知灼见？
第十季的两位“特邀脑力见证官”由郭麒麟和知性“女神”王珞丹担任，他们将共同见证选手们一次次向顶峰发起进击。郭麒麟已经是《最强大脑》的老朋友，前几季节目中他佳句频出，用风趣的语言表达和超高情商活跃了现场气氛。他的“反向预言”也让观众们记忆犹新，第十季再度加盟，观众们不由纷纷猜测，哪位选手会被郭麒麟“看好”。作为第九季“特邀升维观察员”，王珞丹一度在观察室跃跃欲试，并上手试图挑战升维版“扫雷”项目，新一季来临，喜欢挑战的她又会想要尝试哪些挑战项目？
脑王回归“王炸”开局想赢就要硬碰硬
如果说每一季《最强大脑》的终极目标是脑王的角逐，那么第十季首期节目就摆出了决赛阵仗。往季节目三位脑王的回归吹响了巅峰对决的号角，脑王之战无疑彰显了“想赢就要硬碰硬”的强势态度。和脑王一起回归的还有曾经作为《最强大脑》中国战队标志的荣誉勋章，它将作为入围本季脑王决战的重要信物，再次见证脑力舞台的荣耀时刻。
脑王象征着《最强大脑》脑力的最高水准，是每一季选手心目中的“传说”。三位脑王的巅峰过招让往季的终点成为第十季的起点，可谓十年一遇的脑力圈“华山论剑”。这几位比赛经验丰富的脑王都曾通过层层试炼，在往季节目里过关斩将最终一举夺魁。在面对其他脑王时，谁将突破脑力极限，谁将表现出更广阔的格局、更深度的思维、更准确的预判，“巅峰召集人”攸佳宁教授表示对此万分期待。是来自传说并续写传说，还是云巅折戟遗憾离场？首期节目见分晓。
与此同时，本季汇集在脑力舞台的选手实力也不容小觑。新秀选手中除了来自国内外名校的学神学霸，以及数学、化学、生物等奥林匹克竞赛金牌及各级别奖项得主，还有包括航天科工领域、参与盲人电子书等项目的研究人员，以及电竞官方解说、音乐剧演员等各行业精英。此外，众多在往季节目中有亮眼表现的选手也选择在第十季再次挑战自我，向脑王决战发起冲锋。新秀们能否一战成名？老将们又能否弥补遗憾？大家拭目以待。
《最强大脑》的舞台上，有脑力强者的直接对话，也有星光熠熠的思维闪光点。从第一季到第十季，《最强大脑》始终坚持致力于传播脑科学知识和脑力竞技项目，并以高口碑、高收视在同类节目中一路领跑。制作团队在每一季节目中都力求结合时代特色，用科学的眼光观察世界，用脑力和思维拓展社会的维度。赛制上的革故鼎新，内容上的蜕变进化，选题和选手筛选标准的变化，都体现了当下的创新气息，是节目锐意进取、持续探索的一个缩影。
这一季，《最强大脑》历经近十年的积淀和打磨，迎来难得一见的三脑王阵容。见证脑力王者们的正面对决，体验硬核刺激的烧脑试炼，脑王之战谁能更胜一筹？敬请锁定1月6日起每周五晚21:10江苏卫视《最强大脑》第十季，想赢就要硬碰硬！
